既往证据对再挑战分子筛选的确认
抗EGFR再挑战的理论基础在于克隆演化：在EGFR阻断下扩增的RAS突变亚克隆可在停药后衰减，从而可能恢复敏感性[6]。奠基性前瞻性和回顾性研究已确立，ctDNA RAS/BRAF野生型状态的患者获益最大，在分子筛选人群中缓解率可达30%，中位PFS超过4个月[6]。一项纳入13项研究（多为II期）的系统综述和荟萃分析报告汇总ORR为20.5%，DCR为67.4%，其中ctDNA RAS野生型状态与改善的OS相关（HR 0.41，95% CI 0.28–0.60）[8]。RASINTRO前瞻性研究进一步表明，第1周期时ctDNA RAS/BRAF野生型相比突变型可预测更长的PFS（3.3 vs 1.9个月；HR 0.43）和OS（7.9 vs 4.9个月；HR 0.46）[9]。这些数据共同使再挑战前ctDNA检测成为合理的选择标准，但未能解决在前次抗EGFR治疗进展后立即采样——即在无药间期之前——是否提供独立信息的问题[1]。
PURSUIT的疗效信号及其揭示的ctDNA动态变化
PURSUIT研究入组了50例组织RAS/BRAF V600E野生型mCRC患者，这些患者既往对抗EGFR治疗有应答、再挑战前血浆RAS阴性，且无抗EGFR治疗间期至少4个月[1]。帕尼单抗联合伊立替康每2周给药，确认的ORR为14.0%，DCR为80.0%，中位PFS为3.6个月，中位OS为12.0个月[1]。这些数据在数值上低于早期荟萃分析汇总的20.5% ORR[8]以及PURSUIT自身统计设计预设的25% ORR目标，尽管该试验人群为化疗难治性且缩小肿瘤的选择有限[1]。最具特征的生物标志物发现是，7例在既往抗EGFR治疗进展后即刻可检测到血浆RAS的患者中无一例出现应答，即使他们后来在再挑战前转为血浆RAS阴性[1]。第3周期时血浆RAS阳性见于10.6%有可用样本的患者，并与更短的PFS和OS相关[1]。治疗终止时，36.0%的患者可检测到血浆RAS，而在既往抗EGFR治疗后即刻血浆RAS阳性的患者中，第3周期时（42.9% vs 6.3%）和治疗终止时（85.7% vs 32.3%）的转阳率更高[10]。探索性NGS显示，RAS以外的耐药性改变——包括EGFR胞外域突变、BRAF V600E、MAP2K1/2改变以及ERBB2/MET扩增——与无应答相关（0/13 vs 5/23，无此类改变者）[10]。
PURSUIT与随机及汇总再挑战证据的比较
最强的比较性证据来自一项对三项随机II期试验、共320例患者进行的系统评价和荟萃分析，该分析发现，与标准治疗相比，抗EGFR再挑战显著改善了DCR（OR 3.39，95% CI 2.13–5.39）、ORR（OR 5.13，95% CI 2.30–11.41）和PFS（HR 0.674，95% CI 0.499–0.909），但未检测到总生存获益（HR 0.895，95% CI 0.736–1.087）[2]。这是一个关键边界：PURSUIT的中位OS为12.0个月，与荟萃分析的中位OS 9.8个月一致[8]，但PURSUIT缺乏随机对照，意味着其生存数据无法确立再挑战相较于其他后线治疗能够延长生命。VELO随机II期试验测试了帕尼单抗联合曲氟尿苷/替匹拉西对比单用曲氟尿苷/替匹拉西，结果显示两组间无OS差异（13.1 vs 11.6个月；HR 0.96），但在对照组进展后接受四线治疗的患者中，后续抗EGFR再挑战显示出显著的PFS和OS获益（PFS HR 0.29；OS HR 0.30）[5]。A-REPEAT II期研究基于组织RAS检测、未采用ctDNA筛选，使用帕尼单抗联合化疗，在23例患者中报告了13%的缓解率和52%的DCR，且无论液体活检RAS状态如何，结局相似——尽管样本量小限制了解读[3]。CAVE-2试验表明，液体活检全面基因组分析可在超过半数筛查患者中识别出RAS/BRAF之外的可靶向改变，包括高肿瘤突变负荷、BRAF V600E、KRAS G12C和RET融合，提示更广泛的 profiling 可能进一步优化再挑战的患者选择[7]。PURSUIT的贡献不在于更优的疗效，而在于前瞻性地证明：ctDNA采样的时机——特别是在既往抗EGFR治疗进展后立即采样——能够捕捉到单次再挑战前检测所遗漏的持续性耐药生物学特征[1]。
来自大规模ctDNA动态及预后背景的验证
ctDNA RAS/BRAF动态变化的预后意义得到了一项多机构研究的支持，该研究纳入SCRUM-Japan GOZILA队列中的1,391例患者，将患者分为持续性RAS野生型、获得性RAS突变型、Neo RAS野生型和持续性RAS突变型四组[4]。在多变量分析中，ctDNA分数≥1.0%与更短的OS独立相关（HR 1.58，95% CI 1.31–1.91），组织BRAF突变（HR 2.75）和组织RAS突变（HR 1.31）亦与更短的OS独立相关[4]。Neo BRAF野生型状态与更长的OS相关（HR 0.37，95% CI 0.16–0.85），提示治疗后可检测到的BRAF突变消失可能反映有利的生物学特征[4]。这些发现验证了ctDNA动态变化携带预后信息这一原则，但也凸显了一个局限性：GOZILA分析为回顾性研究，既往治疗史和ctDNA采样时机存在异质性，且未检验根据这些动态变化采取治疗行动是否能改善结局[4]。PURSUIT的前瞻性设计通过将系列ctDNA评估与明确的治疗方案相关联，部分解决了这一问题，但缺乏对照组意味着这些预后关联无法转化为预测效用[1]。
PURSUIT证据止步之处：设计、样本与解读的局限
PURSUIT是一项单臂II期试验，共50例接受治疗的患者，设计目标是在10%的零假设下以85%的把握度检测出25%的ORR [1]。观察到的ORR为14.0%，未达到这一预设阈值，尽管其置信区间与化疗难治性人群中具有临床意义的活性存在重叠 [1]。缺乏随机化意味着无法就ctDNA指导的再挑战是否优于标准分子筛选或其他后线治疗得出任何结论 [1][2]。样本量小也限制了亚组分析：既往抗EGFR治疗进展后即刻血浆RAS可检测的患者均无缓解，这一发现仅基于7例患者，作者明确指出，在未经进一步前瞻性验证的情况下，这不应被视为绝对的排除标准 [1]。无抗EGFR间期≥365天与数值上更高的ORR相关（37.5% vs <365天的9.5%；P=0.037），但这是一项小亚组中的探索性分析 [1]。探索性NGS分析属于假设生成性质，未用于入组资格判定，且数字PCR平台仅覆盖RAS变异，未涵盖BRAF或其他耐药基因 [1]。随机试验的荟萃分析发现，再挑战与标准治疗相比无OS获益 [2]，而PURSUIT的中位OS为12.0个月，由于其设计限制，无法推翻这一发现。仍然悬而未决的临床问题是：对两步ctDNA评估策略——即在既往抗EGFR治疗进展后即刻采样，并在再挑战前再次采样——进行前瞻性随机检验，能否在单次再挑战前检测之外改善患者筛选，以及这种筛选能否转化为有意义的生存获益 [1][6]。
关于这些来源
本研究页面基于10项同行评审研究——发表于2023年至2026年，其中9项发表于2024年或之后，合计被引用79次——这些研究是从通过质量筛选的13项研究中选出的最相关研究，而这些研究又从超过5亿篇文献的数据库中检索到的83篇论文中筛选而来。
本文引用的文献
纵向ctDNA分析指导转移性结直肠癌抗EGFR再挑战治疗：一项前瞻性单臂II期试验
PURSUIT是一项与REMARRY监测队列相关联的前瞻性单臂II期试验，显示在50例经ctDNA筛选的患者中，帕尼单抗联合伊立替康再挑战取得了14.0%的确认ORR和12.0个月的中位OS，而在7例既往抗EGFR治疗进展后即刻可检测到血浆RAS的患者中无一例缓解。
抗EGFR再挑战对比标准治疗用于ctDNA RAS/BRAF野生型化疗难治性转移性结直肠癌患者：一项系统综述和荟萃分析。
一项对三项随机II期试验（共320例患者）的系统综述和荟萃分析发现，与标准治疗相比，抗EGFR再挑战显著改善了DCR、ORR和PFS，但未发现总生存获益。
抗EGFR再挑战联合化疗治疗RAS野生型晚期结直肠癌（A-REPEAT研究）：疗效及其与组织和血浆……的相关性
A-REPEAT II期单臂研究评估了帕尼单抗联合化疗再挑战治疗23例RAS野生型mCRC患者，报告缓解率为13%，DCR为52%，无论液体活检RAS状态如何，结果相似，但入组不佳限制了结果解读。
转移性结直肠癌患者循环肿瘤RAS和BRAF突变动态的预后影响
一项来自SCRUM-Japan GOZILA队列、纳入1,391例患者的多机构回顾性研究，将ctDNA RAS/BRAF动态变化分为持续野生型、获得性突变型、新发野生型和持续突变型四组，并发现ctDNA分数≥1.0%与较短的总生存期独立相关。
帕尼单抗联合曲氟尿苷/替匹嘧啶作为难治性RAS野生型转移性结直肠癌患者的抗EGFR再挑战治疗：随机II期VELO试验的总生存期及亚组分析
随机II期VELO试验显示，在曲氟尿苷/替匹嘧啶基础上加用帕尼单抗并未较单用曲氟尿苷/替匹嘧啶改善总生存期，但对照组后续抗EGFR再挑战与其他四线治疗相比，与显著更优的无进展生存期和总生存期相关。
抗EGFR再挑战在转移性结直肠癌中的作用，从现有数据到未来发展：一项系统综述。
一项关于mCRC中抗EGFR再挑战的系统综述确认，ctDNA RAS/BRAF野生型患者获益最大，缓解率高达30%，中位PFS超过4个月，同时指出了关于最佳方案、序贯治疗和ctDNA panel选择的未解问题。
难治性转移性结直肠癌患者接受抗EGFR再挑战治疗的液体活检综合基因组分析：CAVE-2 GOIM试验结果
CAVE-2 GOIM试验表明，对324例难治性mCRC患者进行液体活检全面基因组分析，在超过一半的病例中识别出RAS/BRAF之外的可靶向改变，包括高肿瘤突变负荷、BRAF V600E、KRAS G12C和RET融合。
抗EGFR再挑战治疗在转移性结直肠癌中的应用及ctDNA的作用：一项系统综述和荟萃分析
一项对13项研究的系统综述和荟萃分析报告，抗EGFR再挑战治疗的汇总ORR为20.5%，DCR为67.4%，ctDNA RAS野生型状态与总生存期改善相关（HR 0.41，95% CI 0.28–0.60）。
循环肿瘤DNA驱动转移性结直肠癌抗EGFR再挑战治疗：RASINTRO前瞻性多中心研究。
RASINTRO前瞻性多中心研究显示，在第1周期时ctDNA RAS/BRAF野生型状态预测接受抗EGFR再挑战治疗的患者具有显著更长的PFS（3.3 vs 1.9个月；HR 0.43）和OS（7.9 vs 4.9个月；HR 0.46）。
RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌（mCRC）中纵向ctDNA监测与抗EGFR再挑战结局预测：REMARRY和PURSUIT试验。
REMARRY和PURSUIT试验的ASCO摘要报告称，既往接受抗EGFR治疗后血浆RAS阳性的患者在第三周期和停药时的转化率更高，且NGS检测到的耐药变异与无缓解及更短的PFS和OS相关。