瞬态轴到点手性转移：Pd/Sadphos催化酚类联芳基的螺环化

从单一手性转移到序贯诱导-转移级联

瞬态轴手性到点手性的转移已成为从外消旋或前手性芳烃构建螺季碳的有效策略。自2015年Luan和You的报道以来，不对称形式螺环化已被用于通过生成轴手性中间体、再将轴手性元素转化为点手性立体中心来构建手性螺环[1]。然而，大多数已开发的体系仍局限于单次手性转移事件，通常仅能给出含一个立体中心的产物[1]。该锚定论文拓展了这一范式，利用Pd/Sadphos催化剂在外消旋酚类联芳烃中诱导轴手性，随后在设定第二个立体化学事件的同时实现手性转移，一步组装出三个连续立体中心[1]。

机理推测遵循DyKAT路径：外消旋联芳基1的两种阻转异构体通过与Pd(0)的可逆π配位快速互变，手性催化剂选择性促进反应性(Sa)-阻转异构体的阻转选择性氧化加成[1]。随后1,3-二烯经历立体专一的顺式迁移插入，生成手性σ-烯丙基钯物种，该物种异构化为π-烯丙基配合物；悬挂萘酚的去质子化引发脱芳构化，分子内进攻位阻较小的π-烯丙基碳后经还原消除关环形成螺环[1]。这一解释得到了观察到的立体诱导方向以及DFT计算的阻转异构化能垒的支持，并非直接观测到的催化循环。

底物范围所揭示与未揭示的内容

在标准条件下，以中等至高的产率获得了40多个多环螺烯酮，具有优异的区域选择性、非对映选择性和对映选择性，ee值高达99% [1]。带有给电子、吸电子和卤素取代基的酚类联芳烃以81–98% ee得到产物，带有氟、氯、甲基、苯基、甲氧基、甲硫基、三甲基硅基、三氟甲氧基和三氟甲基的取代1-芳基环己二烯给出了84–99% ee [1]。该反应还兼容2-萘基、二氧杂萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻吩基、苄基、正丁基和环己基衍生的二烯，以及环己二烯本身，ee值为91–97% [1]。克级反应以63%的产率和96% ee得到了1.2 g的3aa，且螺烯酮可在保持对映选择性的情况下被还原、重排或环氧化 [1]。

这一边界同样具有启发性。带有末端苯基取代基的无环1,3-二烯反应活性明显更低，仅给出52%的产率和32%的ee值，作者明确指出这一结果提示需要筛选新的配体[1]。因此，该方法仅在所测试的酚类联芳烃和环状二烯类别中得到了验证，并非适用于所有螺环骨架，而无环二烯的结果表明，决定立体化学的插入步骤对二烯取代基敏感。所报道的ee值也来自优化条件下对分离产物的HPLC分析，因此其本身并不能保证放大规模或改变底物组合后仍能保持相同的选择性[1]。

为什么选择Sadphos，以及这与前体Heck/Tsuji–Trost化学的比较

配体筛选是与前期工作最清晰的对比点。常见的C2对称双膦配体、Trost配体、双噁唑啉配体和单齿亚磷酰胺配体在该螺环化反应中产率低、对映选择性可忽略，而非C2对称的Sadphos系列则表现更优[1]。一种在呫吨骨架上带有给电子基团的新型PC4配体将对映选择性从92% ee提高至96% ee，标准条件最终以77%的产率和96% ee得到3aa[1]。这与Sadphos更广泛的设计逻辑一致：这些亚磺酰胺膦配体以多种模式与Pd(0)和Pd(II)配位，并已在Ming-Phos、Xu-Phos、Xiang-Phos、TY-Phos、PC-Phos及相关家族中加以调变，以解决钯催化中不同的选择性问题[5]。

最接近的前体是2025年柔性乙烯基卤化物与1,3-二烯的不对称多米诺Heck/Tsuji–Trost反应，该反应使用Xu-Phos和特戊酸钯，在DMAc中以Ag2SO4为添加剂，构建了富含sp3的环状类异戊二烯化合物[3]。该工作确立了Heck插入是决定立体化学的步骤，且Sadphos配体对反应性和对映选择性至关重要，但其产物是通过形式上的(4+2) Heck/醚化反应形成的，不涉及外消旋阻转异构联芳基或DyKAT模式[3]。新论文改变了底物逻辑：不再使用柔性乙烯基卤化物，而是使用外消旋酚类联芳基，其轴手性被瞬时诱导后再进行传递，这正是能够构建三个连续立体中心而非前体较简单立体化学结果的原因[1,3]。

竞争性方法及尚待解决的问题

其他不对称钯方法表明，Sadphos配体并不局限于这一级联反应。光诱导钯催化已被用于动态动力学不对称烯丙基胺化反应，其中碱和条件的微小变化即可在手性1,2-和1,4-氨基醇之间切换[2]。Sadphos还可实现不对称Suzuki–Miyaura偶联以构建固有手性柱[5]芳烃，其中PC-Phos和体积更大的TY-Phos类似物可给出高达96% ee[6]。轴手性亚烷基环丁烷已通过钯/Sadphos卡宾偶联制得，该反应经由对映选择性决定的迁移插入，随后在β-氢消除中实现中心手性到轴手性的转移[7]。这些实例证实了Sadphos在不对称钯催化中的普遍适用性，但使用了不同的手性转移方向和不同的底物类别，因此并未直接检验新的螺环化机制[2,7,8]。

未解决的问题既涉及机理，也涉及实用性。DyKAT解释建立在测得的32.5 kcal/mol的阻转异构化能垒和选择性数据之上，而非对(Sa)-Pd和(Ra)-Pd中间体的直接观测[1]。无环二烯的结果为32% ee，表明当前配体并不能在所有二烯类别中都实现高选择性[1]。并且，由于该方法是一个级联脱芳构化Heck/Tsuji–Trost反应，它继承了抑制1,4-钯迁移和β-氢消除的经典挑战；论文认为Sadphos配体是克服这些挑战的关键，但该主张的证据来自配体筛选和产物分布，而非对非循环路径的直接动力学分配[1]。早期关于钯催化烯烃双官能化的研究也表明，脱芳构化和杂环形成级联反应可能对底物和配体体积敏感，某些环化仅给出2:1的非对映异构体比，这提醒我们，某一级联反应中的高选择性并不会自动推广到相关的脱芳构化体系[4]。

关于这些来源

本研究页面基于7项同行评审研究构建——发表于2018年至2026年间，其中6项发表于2024年或之后——这些研究是从通过质量筛选的12项研究中选出的最相关研究，而这些研究又从超过5亿篇文献的数据库中检索到的43篇论文中筛选而来。

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