OPLL中的巨噬细胞可塑性：从炎症到病理性骨化

OPLL本就是多因素疾病；新综述增添了免疫细胞层面

早期研究已确立OPLL是一种多因素退行性疾病，具有显著的遗传和代谢贡献。其患病率在日本为1.9%至4.3%，中国为1.1%至1.7%，韩国为0.9%至3.6%，而西方人群约为1.3%，全基因组关联研究已鉴定出包括RSPO2、SNX17和SUPT3H在内的易感位点[1]。临床研究将OPLL与糖尿病、肥胖、内脏脂肪堆积、血脂异常和肝脂肪变性相关联，这些疾病均以慢性低度炎症为特征[1]。另一篇关于无症状前纵韧带骨化的病例报告与综述进一步证实，韧带骨化可在临床上保持沉默且易被漏诊，一项尸检研究在75例无症状患者中的21例（28%）发现了肥大性骨赘[2]。2026年的综述所增添的是一个机制性免疫层面：多基因风险富集于免疫和造血细胞群体的活跃增强子区域，且异位骨化模型中的单细胞转录组分析显示，OPLL易感基因在髓系谱系细胞簇中表达[1]。这将问题从哪些基因和代谢物使个体易患OPLL，转向了哪些免疫细胞将该风险转化为骨化。

巨噬细胞可塑性在韧带微环境中是一把双刃剑

该综述的核心主张是，巨噬细胞并非单一的炎症力量，而是由细胞因子、代谢物、细胞外基质和机械力塑造的一系列功能状态谱 [1]。促炎巨噬细胞分泌TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12和IL-23，释放活性氧和基质金属蛋白酶，并通过NF-κB和MAPK信号通路维持慢性炎症 [1]。抗炎巨噬细胞传统上被视为修复性细胞，但通过分泌TGF-β1和PDGF、肌成纤维细胞转分化以及VEGF介导的血管生成参与疾病进展，这些过程共同营造了一个缺氧微环境，进而放大BMP信号和软骨内成骨 [1]。这种双重作用与更广泛的巨噬细胞极化文献一致，后者表明M1和M2巨噬细胞处于动态平衡之中，而失衡会加重炎症性疾病 [4]。该综述还指出，传统的M1/M2二分法过于简单化；单细胞RNA测序和高维蛋白质组学显示，组织巨噬细胞共表达与经典激活和替代激活相关的基因 [1]。对于OPLL研究者而言，这意味着巨噬细胞表型分析必须超越表面标志物，转向功能状态和代谢状态。

异位骨化提供了机制先例，但OPLL并非HO

巨噬细胞驱动骨化的许多机制证据来自异位骨化模型。在创伤性HO小鼠模型中，苦参碱下调了抗炎性巨噬细胞中TGF-β和VEGF的表达，并减少了异位骨的体积和成熟度[1]。巨噬细胞清除显著降低了局部BMP-7水平和骨形成，将巨噬细胞定位于BMP信号通路的上游[7]。近期研究显示，一种肌肉修复型巨噬细胞亚群（Ly6ChiCX3CR1loPDPN+CD9+）通过TLR4/TRIF/TBK1/IRF3/7信号通路分泌激活素A，在生理条件下促进肌肉再生，但在基因诱导模型中诱导HO；抑制TLR4可抑制HO[3]。二甲双胍也被证明可通过SIRT1依赖性NF-κB抑制来抑制巨噬细胞介导的炎症[8]，以及通过阻断巨噬细胞与前成骨细胞之间的NF-κB串扰、减少BMP信号和成骨分化[9]，从而预防创伤诱导的HO。巨噬细胞中的TGF-β1信号（而非间充质祖细胞中的）对创伤后HO形成至关重要，TGF-βRII-Fc配体陷阱可减少HO并延迟巨噬细胞浸润[10]。来自M2型巨噬细胞的巨噬细胞源性细胞外DNA启动HO中的病理性钙化，脱氧核糖核酸酶在大鼠肌腱模型中逆转了钙化[11]。一篇2025年关于HO中巨噬细胞极化的综述进一步梳理了M1和M2的贡献及相关治疗药物，包括IL-1抑制剂、帕伐他汀、二甲双胍、TGF-βRII-Fc、galunisertib和ruxolitinib[12]。2026年的OPLL综述明确警告，这些研究是在急性创伤性HO或进行性骨化性纤维发育不良（FOP）模型中进行的，而OPLL是一种慢性、年龄相关的退行性过程，在后纵韧带的独特生化和生物力学微环境中历经数年演变[1]。因此，来自HO和FOP的机制推断应被视为假说生成，而非在OPLL中直接验证。

代谢失调与免疫代谢共同调控巨噬细胞表型

该综述通过展示脂质和葡萄糖代谢如何塑造OPLL中的巨噬细胞表型，整合了代谢与免疫机制。脂滴是炎症信号传导的动态调控因子；花生四烯酸的释放为促炎类花生酸提供底物，而二酰甘油O-酰基转移酶1的缺失加剧炎症激活，脂肪甘油三酯脂肪酶缺乏则抑制炎症并倾向于抗炎极化[1]。在动脉粥样硬化等慢性代谢炎症性疾病中，促炎巨噬细胞上调清道夫受体CD36和A类清道夫受体，摄取氧化型LDL，形成泡沫细胞，并激活NLRP3和AIM2炎症小体，驱动IL-1β产生[1]。固醇调节元件结合蛋白-2直接与NLRP3相互作用，25-羟基胆固醇在胆固醇过载条件下促进线粒体DNA泄漏和AIM2炎症小体激活[1]。这些通路对OPLL具有重要意义，因为巨噬细胞驱动的炎症刺激TGF-β1分泌，而TGF-β1促进间充质干细胞中BMP的表达及成骨分化[1]。另一篇关于人类免疫代谢的系统综述证实，效应T细胞和M1型巨噬细胞偏好糖酵解以快速产生ATP和促炎信号，而记忆T细胞和M2型巨噬细胞依赖氧化磷酸化和脂肪酸氧化，mTORC1/AMPK、谷氨酰胺分解和犬尿氨酸通路整合代谢与免疫信号[6]。该综述还指出，肥胖或肿瘤微环境中的代谢失调使这些通路偏向慢性炎症或免疫逃逸[6]。该OPLL综述的贡献在于将这一免疫代谢框架与一种特定的脊柱退行性疾病联系起来，并提出靶向巨噬细胞代谢可能中断纤维-成骨级联反应[1]。

靶向巨噬细胞的治疗在OPLL中有前景但尚未证实

该综述梳理了靶向巨噬细胞极化、募集及分泌组的治疗策略，包括二甲双胍、雷帕霉素、地塞米松、garetosmab（激活素A中和抗体）、JNJ-40346527（CSF-1R抑制剂）、索拉非尼、维替泊芬以及阿司匹林/水杨酸钠[1]。其中许多药物已在HO或FOP模型中显示疗效，但在OPLL中尚未得到验证。例如，激活素A中和抗体或BMP配体陷阱可抑制FOP小鼠中自发性及创伤诱导的HO，降低成骨标志物表达，并减少骨形成面积[1]。Garetosmab作为一种激活素A中和抗体，已在FOP中进行了2期试验[1]。二甲双胍通过SIRT1依赖性NF-κB抑制[8]以及AMPK介导的抑制单核细胞向巨噬细胞转化和前成骨细胞中BMP信号通路[9]，预防了小鼠创伤诱导的HO。然而，该OPLL综述明确指出，针对OPLL的巨噬细胞靶向治疗尚未在临床试验中得到验证，且调控OPLL中巨噬细胞功能的分子机制仍不完整[1]。来自糖尿病伤口愈合的一个竞争性视角表明，巨噬细胞极化具有情境依赖性：糖尿病伤口表现为失调且持续的M1极化，而正常伤口在第三天左右向M2转化，治疗可能需要包括血糖控制和感染预防在内的多模式方法[13]。这进一步强调，简单地将M1向M2转变在OPLL中可能并不具有治疗作用，因为抗炎巨噬细胞本身即驱动纤维化和血管生成[1]。来自SARM1依赖性神经病模型中巨噬细胞清除的验证证据显示，巨噬细胞清除可阻断并逆转神经病理性表型，证明巨噬细胞靶向治疗在慢性退行性疾病中原则上可行[5]。但该模型在机制上与OPLL不同，且OPLL综述的边界依然存在：巨噬细胞靶向治疗在OPLL中的疗效仍是一个开放性问题，需要OPLL特异性标本和模型来解答[1]。

关于这些来源

本研究页面基于13项同行评审研究——发表于2021年至2026年间，其中6项发表于2024年及以后，8项发表于Q1期刊，累计被引1,083次——这些研究是从通过质量筛选的13项研究中选出的最相关研究，而这些研究又是从超过5亿篇文献的数据库中检索到的153篇论文中筛选而来。

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