为什么二甲双胍在临床上屡屡失效——以及这与癌症干细胞有何关系
二甲双胍抑制线粒体复合物I并激活AMPK，临床前研究提示其与化疗和放疗具有抗癌协同作用[6]。但后期随机试验，尤其是纳入超过3600例高危可手术乳腺癌患者的MA.32 III期研究，并未发现辅助性二甲双胍带来无病生存获益[6]。该视角文章的作者认为，这些试验在设计时对患者选择、作用机制和给药剂量的理解尚不充分——从而留下了哪些肿瘤、哪些代谢背景仍可能获益这一悬而未决的问题[6]。肿瘤干细胞是一个可能的缺失变量：它们能够自我更新、抵抗治疗，并在糖酵解和OXPHOS之间动态切换，而这恰恰是使肿瘤逃逸复合物I抑制剂的可塑性[2]。早期研究表明，依赖OXPHOS的CD133+胰腺癌和胆管癌CSC对二甲双胍敏感，但PDAC中一个糖酵解型CD133+亚群对其耐药——这确立了决定反应的是CSC的代谢表型，而非仅凭谱系标志物[1][2]。
葡萄糖向脂质的转换：二甲双胍自身产生的乳酸如何成为耐药信号
锚定研究首先在体内确立了饮食背景：二甲双胍在低碳水化合物饮食下显著抑制了HCT116和SW620异种移植瘤的生长，但在高碳水化合物饮食下这一效应明显减弱，且在HCT116模型中完全消失[1]。两种饮食组的外周血糖均维持在生理范围内，但高碳水化合物喂养的小鼠肿瘤间质液葡萄糖更高——且二甲双胍进一步升高了其水平而非降低[1]。同样的模式在CT26同系免疫 competent模型中以及给予30%葡萄糖水的小鼠中同样成立，两种情况下二甲双胍治疗后CD133+细胞均富集[1]。在体外，25 mM葡萄糖（定义为高糖）逆转了二甲双胍介导的三种CRC细胞系中CD133的抑制，而5.5 mM葡萄糖则维持了抑制作用——且这种葡萄糖依赖性对二甲双胍具有选择性，标准化疗药物则无此现象[1]。在机制上，二甲双胍在高糖条件下增加了LDHA依赖性乳酸生成；乳酸增强了H3K18la，后者激活c-JUN并诱导CD36，驱动游离脂肪酸摄取、脂滴形成和β-氧化，从而产生ATP和NADPH并减轻能量应激和ROS[1]。抑制LDHA或CD36均可在体外和体内恢复二甲双胍敏感性[1]。
这一发现与乳酸化文献的契合之处及分歧所在
组蛋白乳酸化作为代谢-表观遗传联系在此文之前已被确立。在非小细胞肺癌中，乳酸减弱糖酵解同时维持线粒体稳态，ChIP实验显示HK-1和IDH3G启动子处组蛋白乳酸化增加——表明乳酸可直接重塑代谢基因表达[7]。在胰腺癌中，全局乳酸化修饰组分析鉴定出H3K18la是最普遍的组蛋白修饰且与不良预后相关，乳酸/H3K18la/ACAT2/MTCH2反馈环路放大乳酸积累并驱动胆固醇相关的免疫抑制[8]。H3K18la还涉及膀胱癌的顺铂耐药，靶向抑制可恢复敏感性，以及卵巢癌中通过FOXK1-TOX-乳酸化轴介导的CD8+ T细胞耗竭[9][3]。本文的贡献不在于发现乳酸化，而在于将其置于治疗耐药环路中：它鉴定出二甲双胍本身即为乳酸来源，而CD36是执行代谢转换的乳酸化靶点[1]。这与胰腺癌反馈环路的逻辑不同，后者中乳酸化通过ACAT2/MTCH2维持自身的乳酸供应[8]；而在此处，乳酸化则将细胞重新导向脂质摄取和氧化。
竞争性解释：脂肪酸氧化作为CSC的普遍依赖性，以及联合代谢靶向
CD36/FAO轴并非结直肠CSC所独有。在急性髓系白血病中，干细胞对线粒体OXPHOS和脂肪酸氧化的依赖性增强，这一过程由包括CD36在内的转运蛋白所介导——提示脂质依赖可能是CSC的一种更广泛的特性，而非二甲双胍特异性的适应[4]。这提出了这样一种可能性：锚定论文的发现反映的是CSC预先存在的代谢偏好，高糖和二甲双胍只是将其揭示出来，而非从头诱导的耐药机制。另一项验证性研究表明，同时抑制LDH和复合体I在大量肿瘤细胞及患者来源的结直肠癌类器官中产生了协同效应，并明确指出OXPHOS抑制通常会导致代偿性糖酵解上调——而LDH抑制可以抵消这一效应[5]。该工作支持了锚定论文的逻辑，即LDHA抑制与二甲双胍互补，但同时也暗示该联合方案可能通过一般性代谢崩溃而非特定的H3K18la-CD36轴发挥作用[5]。锚定论文自身的数据部分回应了这一问题：即使在高糖条件下，CD36敲低仍使脂滴降至低于PBS对照的水平，表明脂质积累依赖于CD36，而不仅仅是酸中毒驱动的[1]。
证据尚未表明什么——以及还需要验证什么
这些结论建立在CD133+结直肠癌细胞系及异种移植/同系小鼠模型之上；未使用患者来源异种移植模型和临床样本来验证LDHA-乳酸-H3K18la-CD36轴[1]。作者承认，要区分预先存在的CD133+细胞的选择性存活与非干细胞的主动去分化，需要谱系追踪，并且不能排除其他酰基修饰或平行代谢通路的贡献[1]。更广泛而言，乳酸化领域一直严重依赖细胞系和小鼠模型——卵巢癌研究使用了SKOV3和ID8细胞，每组n=3只小鼠，并指出需要质谱或IgG阴性对照来精确确认TOX乳酸化[3]。将H3K18la与顺铂耐药联系起来的膀胱癌研究使用了单细胞RNA测序，但仅以摘要形式可获取，限制了对其可推广性的评估[9]。要使核心论文的转化性主张成立，关键的未解问题是：H3K18la和CD36在二甲双胍治疗的患者肿瘤中是否升高，膳食碳水化合物摄入是否像在小鼠中那样改变人类对二甲双胍的反应，以及LDHA或CD36抑制剂能否在可耐受剂量下与二甲双胍联合使用[1][6]。
关于这些来源
本研究页面基于9项同行评审研究——发表于2021年至2026年间，其中7项发表于2024年及以后，合计被引用788次——这些研究是从通过质量筛选的13项研究中选出的最相关研究，而这些研究又从超过5亿篇文献的数据库中检索到的57篇论文中筛选而来。
本文引用的文献
葡萄糖诱导的组蛋白乳酸化赋予结直肠癌干细胞二甲双胍耐药性
锚定研究表明，高葡萄糖通过LDHA-乳酸-H3K18la-c-JUN-CD36轴驱动脂肪酸氧化，促进CD133+结直肠癌干细胞对二甲双胍的耐药性，而抑制LDHA或CD36可在体外和体内恢复二甲双胍敏感性。
癌症干细胞与癌症耐药性：分子机制与治疗靶点
这篇基础性综述确立了癌症干细胞（CSCs）通过代谢重编程、静息状态和可塑性成为治疗耐药性的核心驱动因素，并指出二甲双胍的疗效取决于CSC的代谢表型——依赖OXPHOS的CSCs有响应，而糖酵解亚群则耐药。
FOXK1调控糖脂代谢介导TOX诱导的组蛋白乳酸化促进高级别浆液性卵巢癌CD8⁺ T细胞耗竭的机制
这项针对高级别浆液性卵巢癌的前体研究表明，FOXK1调控的糖脂代谢介导TOX诱导的组蛋白乳酸化，驱动CD8+ T细胞耗竭和免疫逃逸，而敲低FOXK1可减小小鼠肿瘤体积并降低乳酸水平。
急性髓系白血病生物学中的脂肪酸氧化与合成
这篇相互印证的论文报道，急性髓系白血病干细胞对线粒体OXPHOS及由CD36和脂肪酸结合蛋白促进的脂肪酸氧化表现出更强的依赖性，提示脂质依赖可能是更广泛的癌症干细胞特性。
通过同时抑制关键代谢酶实现对癌细胞的协同靶向
这项验证研究表明，同时抑制LDH和复合体I可在多种细胞系及患者来源的结直肠癌类器官中产生协同性肿瘤细胞杀伤效应，并指出OXPHOS抑制常触发代偿性糖酵解，而LDH抑制可对此加以抵消。
是否仍值得将二甲双胍重新定位为癌症治疗药物？临床研究
这种局限性证据视角的记录表明，二甲双胍作为癌症治疗药物的晚期随机试验，包括在超过3600名乳腺癌患者中开展的MA.32 III期试验，均未显示出临床获益，并认为这些试验在设计时对患者选择和机制的理解尚不充分。
乳酸通过组蛋白乳酸化介导的基因表达调控非小细胞肺癌的细胞代谢
这项在非小细胞肺癌中开展的前体研究表明，乳酸可减弱糖酵解，同时维持线粒体稳态，且ChIP实验显示HK-1和IDH3G启动子处的组蛋白乳酸化增加，从而确立乳酸是代谢基因表达的直接调控因子。
组蛋白乳酸化驱动的反馈环路调控胰腺癌中与胆固醇相关的免疫抑制
这项针对胰腺癌的前体研究利用全局乳酸化修饰组学分析，鉴定出H3K18la是预后不良中最普遍存在的组蛋白修饰，并揭示了一个乳酸/H3K18la/ACAT2/MTCH2反馈环路驱动胆固醇相关的免疫抑制。
单细胞转录组分析揭示了组蛋白乳酸化与膀胱癌顺铂耐药之间的关联。
这项膀胱癌的先导研究利用单细胞RNA测序将H3K18la与顺铂耐药性联系起来，表明H3K18la在靶基因启动子处富集，且靶向抑制可恢复顺铂敏感性。